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Rockville/Maryland – Die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA hat erste Konsequenzen aus der Gutachtertagung zum umstrittenen Diabetesmedikament Avandia® (Wirkstoff: Rosiglitazon) gezogen. Eine Postmarketing-Studie des Herstellers wurde vorerst gestoppt. Derweil vertreten Wissenschaftler die Ansicht, dass die Substanzen einen anderen Wirkungsmechanismus haben als bisher angenommen.

In der vergangenen Woche hatten Gutachter ein Verbot von Avandia® mehrheitlich abgelehnt, jedoch zu Einschränkungen in der Anwendung geraten. Gegenstand der Sitzung war auch die Thiazolidinedione Intervention With Vitamin D Evaluation ( TIDE)-Studie, in der der Hersteller derzeit die kardiovaskuläre Sicherheit von Rosiglitazon und Pioglitazon (Actos®) vergleicht, dem einzigen anderen zugelassenen oralen Antidiabetikum aus der Gruppe der Glitazone. Die FDA ordnete jetzt an, dass vorerst keine neuen Patienten für die TIDE-Studie rekrutiert werden dürfen. Außerdem müssen die bereits 1.314 teilnehmenden Patienten (aus 23 Ländern) über ein möglicherweise bestehendes erhöhtes kardiales Risiko informiert werden.

Der Hersteller, der sich weiter von der Sicherheit und dem Stellenwert des Medikaments überzeugt gibt (aber in den letzten Wochen erhebliche Rückstellungen für Schadenersatz bilden musste), will die Anordnungen umsetzen und hofft auf eine spätere Fortsetzung der Studie. Das erscheint allerdings fraglich, da kaum anzunehmen ist, dass Patienten sich freiwillig einem potenziellen Risiko aussetzen werden.

Glitazone verbessern die Wirkung von Insulin in den Zielzellen. Sie vermindern damit die Insulinresistenz, die als Ursache des metabolischen Syndroms und seiner Spätfolge, dem Diabetes mellitus Typ 2, gilt. Unter Diabetologen waren die Wirkstoffe deshalb sehr beliebt, wobei über die Nachteile von Rosiglitazon, eine Verschlechterung der Lipidparameter und ein Anstieg des Körpergewichts, hinweggesehen wurde. Heute sind die Medikamente bei chronischer Herzinsuffizienz kontraindiziert und der vermutete Anstieg des Herzinfarktrisikos von Rosiglitazon hat zu einem deutlichen Rückgang der Verordnungen geführt.

Die hohe Beliebtheit der Glitazone zeigte sich darin, dass in den vergangenen Jahren wenigstens 50 verschiedene Wirkstoffe auf ihre Eignung zum „Insulin-Sensitizer” untersucht wurden. Nur drei Wirkstoffe wurden zugelassen. Neben Rosiglitazon und Pioglitazon war dies Troglitazon, das in den USA als Rezulin® kurzzeitig auf dem Markt war, bis es wegen des Risikos schwerer Leberschäden zurückgezogen wurde.

Die Wirkstoffe waren nach ihrer Fähigkeit gescreent worden, einen Rezeptor im Zellkern mit der Bezeichnung PPAR-gamma zu aktivieren, über den dann die Insulin-Sensitivität der Zelle verbessert wird. Die Gruppe um den Molekularbiologen Bruce Spiegelman von der Harvard Medical School in Boston kommt jetzt in Nature (2010; 466: 451-456) zu dem Ergebnis, dass die Wirkung von Rosiglitazon eher dadurch zustande kommt, dass die Anlagerung von Phosphatresten (Phosphorylierung) an PPAR-gamma verhindert wird. Sollten die Forscher recht haben, dann hätten die Hersteller bei der Suche nach Wirkstoffen den falschen Test verwendet – und dabei möglicherweise sichere Alternativen zu Rosiglitazon übersehen.

Ob die neuen Erkenntnisse von der Arzneimittelforschung aufgegriffen werden erscheint - nach den schlechten Erfahrungen mit Troglitazon und Rosiglitazon – fraglich, zumal mit den Gliptinen eine andere Wirkstoffgruppe zugelassen ist, die die Freisetzung von Insulin fördern. In der klinischen Entwicklung befinden sich außerdem sogenannte SGLT2-Inhibitoren, welche die renale Ausscheidung von Glucose fördern und damit den Blutzucker senken. © rme/aerzteblatt.de