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Miami/Houston - Monatliche intravitreale Injektionen des Antikörpers Ranibizumab können das Fortschreiten der Neovaskularisierung bei der altersbedingten Makuladegeneration (AMD) verzögern und vielfach sogar die Sehstärke leicht verbessern. Dies zeigen zwei im New England Journal of Medicine publizierte Studien. Das Medikament Lucentis® wurde aufgrund dieser Daten im Juni in den USA zu einem von vielen Ärzte als prohibitiv empfundenen Preis von 1.950 US-Dollar pro Injektion zugelassen. Nicht nur US-Ophthalmologen nutzen deshalb seit einiger Zeit „off-label“ einen alternativen Antikörper vom gleichen Hersteller: Das Krebsmedikament Avastin® enthält einen sehr ähnlichen Wirkstoff (Bevacizumab), der möglicherweise eine gleich gute Wirkung entfaltet, zu einem Bruchteil der Kosten von Lucentis.

Ranibizumab und Bevacizumab sind monoklonale Antikörper, die den Wachstumsfaktor VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) abfangen, der die Bildung von Blutgefäßen stimuliert. Dies ist ein probates Mittel gegen die Neovaskularisierung in der Retina, die mit zunehmendem Stadium der AMD, der sogenannten feuchten AMD (etwa 10 Prozent der AMD-Patienten) auftritt und zu einem allmählichen Sehverlust führt. Eine ähnliche Wirkung wie Ranibizumab und Bevacizumab hat übrigens Pegaptanib, ein kürzlich in Deutschland zugelassener Wirkstoff, der aber nicht zur Gruppe der Antikörper gehört.

Bevacizumab ist in Deutschland seit Januar 2005 zur Behandlung des fortgeschrittenen Kolorektalkarzinoms zugelassen. Hier ist Bevacizumab wirksam, weil es die Vaskularisierung der Tumoren behindert, was den Krebs zwar nicht besiegt, aber die Progression deutlich bremst und die Überlebenszeit um einige Monate verlängert. Das Medikament Avastin, das den Wirkstoff Bevacizumab enthält, ist beim Darmkrebs eine kostspielige Therapie. In Deutschland kostet eine Durchstechflasche mit 400 mg Wirkstoff 1.549,49 Euro. Die Dosierung ist 5 mg/kg Körpergewicht. Eine Durchstechflasche mit 400 mg reicht also (bei einem 80 kg schweren Patienten) gerade für eine einzige Infusion, die alle zwei Wochen wiederholt wird.

Für die intravitreale Injektion wird allerdings nur ein 400stel dieser Dosis benötigt, wie die Deutsche Ophthalmologische Gesellschaft in einer im Mai veröffentlichten Stellungnahme schreibt: 1,25 mg Bevacizumab entspricht auf molarer Basis der in den USA zugelassenen Dosis von Ranibizumab. Es entstehen dadurch Therapiekosten von weniger als 5 Euro pro Dosis.

„Aus ethischen Gründen müssen Patienten, bei denen die Kostenübernahme für die Standard-Therapeutika nicht vorliegt und die die entsprechenden Kosten nicht selbst aufbringen können, auf die preiswerte und verfügbare Alternative einer Therapie mit intravitrealem Bevacizumab hingewiesen werden“, schreibt die Deutsche Ophthalmologische Gesellschaft.

Wie die deutlich höheren Kosten für Ranibizumab (neben den USA ist es auch in der Schweiz zugelassen) zustande kommen, bleibt ein Firmengeheimnis. Man darf aber vermuten, dass die monatlichen Therapiekosten den Ausgangspunkt für die Preisgestaltung bildeten. Ranibizumab wurde speziell zur Behandlung der AMD entwickelt. Das bedeutet aber nicht automatisch, dass es eine medizinische Verbesserung gegenüber Bevacizumab ist.

Der wesentliche Unterschied zu Bevacizumab ist die Molekülgröße. Ranibizumab ist ein Fragment des gleichen murinen Antikörpers, aus dem Bevacizumab entwickelt wurde. Während Bevacizumab beide Fab-Arme eines natürlichen Antikörpers hat, besteht Ranibizumab nur aus einem Fab-Fragment. Die geringere Größe soll für eine bessere Verträglichkeit von Ranibizumab sorgen. Einen direkten Vergleich zu Bevacizumab gibt es aber nicht, wie auch bisher keine größeren Studien zu Bevacizumab durchgeführt wurden. Die Deutsche Ophthalmologische Gesellschaft zitiert eine Fall-Serie mit 79 Patienten mit subfovealen chorioidalen Neovaskularisierungen, einer Variante der feuchten AMD (Ophthalmology 2006;113:363-372 e5). Hier zeigte sich ein mittlerer Visusanstieg um 3 Zeilen nach 4 und 8 Wochen sowie ein deutlicher Rückgang der begleitenden Pigmentepithelabhebung, obwohl die Patienten auf Pegaptanib oder eine photodynamische Therapie kombiniert mit Pegaptanib ursprünglich nicht ausreichend angesprochen hätten. Eine weitere Fallserie mit 17 Patienten ist jüngst im American Journal of Ophthalmology (2006; 142: 1-9) publiziert worden. Auch hier kam es zu einer Besserung der Sehstärke und zu einem Rückgang der subretinalen Flüssigkeit unter Bevacizumab. In beiden Studien sind keine schwerwiegenden Komplikationen am Auge oder systemisch aufgetreten. Systemische Komplikationen werden von den Ophthalmologen wegen der geringen Dosis auch nicht erwartet. Dennoch würden die vorliegenden Daten von den Zulassungsbehörden sicherlich nicht als Grundlage für eine Indikationszulassung akzeptiert. Initiativen in diese Richtung sind vom Hersteller auch nicht zu erwarten. 

Der Hersteller veröffentlicht jetzt die Daten, die im Juni 2006 zur Zulassung in den USA führten. In der MARINA-Studie (“Minimally Classic/Occult Trial of the Anti-VEGF Antibody Ranibizumab in the Treatment of Neovascular AMD”) untersuchte die Gruppe um Philip Rosenfeld von der Universität Miami die Wirkung von Ranibizumab (0,3 oder 0,5 mg) im Vergleich zu Scheininjektionen (NEJM 2006; 355:1419-1431). 716 Patienten mit minimalen klassischen der okkulten choroidalen  Neovaskularisierungen nahmen an der Studie teil. Nach 12 Monaten waren unter beiden Dosierungen etwa 95 Prozent der Patienten ohne Rückgang des Visus im Vergleich zu 62 Prozent in der Kontrollgruppe. Mehr noch: Bei 25 Prozent unter der 0,3 mg-Dosierung und 34 Prozent unter der 0,5 mg-Dosierung kam es sogar zu einer Visusverbesserung (5 Prozent in der Kontrollgruppe). Diese Vorteile waren auch nach 24 Monaten noch vorhanden. Die einzigen wichtigen Komplikation sind die Folge der intravitrealen Injektion: Bei fünf Patienten (1,0 Prozent) kam es zu einer Endophthalmitis und bei sechs Patienten (1,3 Prozent) zu einer schweren Uveitis. Diese Komplikationen sind im Kontrollarm übrigens nicht aufgetreten.

In der zweiten Studie wurde Ranibizumab (ebenfalls in den beiden Dosierungen von 0,3 oder 0,5 mg) mit der photodynamischen Therapie (PDT) mit Verteporfin verglichen (NEJM 2006; 355: 1432-1444). An der “Anti-VEGF Antibody for the Treatment of Predominantly Classic Choroidal Neovascularization in AMD” oder ANCHOR-Studie beteiligten sich unter der Leitung von David Brown vom Methodist Hospital in Houston 423 Patienten, die auf monatliche intravitreale Injektionen oder PDT randomisiert wurden. Alle Patienten erhielten außerdem eine Scheinbehandlung der jeweils anderen Therapie, sodass der Doppelblindcharakter aufrechterhalten blieb. Unter der Behandlung mit Ranibizumab konnte im ersten Jahr ein weiterer Visusverlust bei etwa 95 Prozent der Patienten vermieden werden. Im PDT-Arm gelang dies nur bei 64 Prozent der Patienten. Der Visus verbesserte sich bei 36 beziehungweise 40 Prozent der mit Ranibizumab behandelten Patienten im Vergleich zu 6 Prozent unter der PDT. Die Häufigkeit der Endophthalmitis betrug 1,4 Prozent, die der schweren Uveitis 0,7 Prozent. Die Komplikationsrate ist damit gering, es ist aber zu beachten, dass die Therapie wohl lebenslang durchgeführt werden muss.

Die Ergebnisse dürften auch von jenen Ophthalmologen, die Bevacizumab verwenden, mit Interesse gelesen werden, auch wenn derzeit niemand sagen kann, ob die Ergebnisse mit dem Krebsmedikament gleich gut (oder schlechter oder sogar noch besser?) sind. Mit Spannung wird erwartet, ob das US-National-Eye-Institute eine vergleichende Studie beider Medikamente zustande bringt. Aus medizinischer Sicht wäre diese Studie sicherlich wünschenswert, auch wenn die Initiatoren bei dieser Studie nicht unbedingt auf die Unterstützung des Herstellers zählen können. © rme/aerzteblatt.de