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Modell eines menschlichen DNA-Stranges /dpa

La Jolla/Frankfurt - Tierexperimentelle Studien stellen die Sicherheit der Gentherapie erneut infrage. In einem Modell zur schweren angeborenen Immunschwäche X-SCID erkrankte jedes dritte Versuchstier an Lymphomen. Die Publikation in Nature (2006; 440: 1123) wirft die Frage auf, ob die in Frankreich durchgeführten klinischen Studien zur X-SCID seinerzeit gründlich genug vorbereitet waren. In Paris musste 2002 eine klinische Studie abgebrochen werden, nachdem es bei 3 von 11 Kindern zu leukämieartigen Erkrankungen gekommen war.

Ursache der X-SCID (X-chromosomale schwere kombinierte Immundefizienz) ist ein Defekt im Gen für den Interleukin-2-Rezeptor (IL2RG), der von Abwehrzellen exprimiert wird. Ohne IL2RG kommt es zu einer Immunschwäche, die die Anfälligkeit für Infektionen extrem erhöht, sodass die Kinder früher nur in keimfreier Umgebung („bubble boy“) überleben konnten. Eine Heilung des X-SCID ist durch eine Knochenmarktransplantation möglich, sofern ein geeigneter Spender gefunden wird. Für die anderen Patienten wurde am Hôpital Necker in Paris unter Leitung von Alain Fischer die - wie es damals hieß - erste erfolgreiche Gentherapie am Menschen erprobt. Tatsächlich gelang es bei 9 von 11 Kindern den Immundefekt zu korrigieren. Doch dann erkrankten drei Kinder an einem leukämieähnlichen Syndrom, woraufhin weltweit die meisten Studien abgebrochen wurden.

Die Leukämien wurden damals auf einen „technischen“ Fehler der Gentherapie zurückgeführt. Bei zwei der drei Kinder hatte sich die korrekte Version von IL2RG in der Nähe des Tumorpromoters LMO2 eingenistet. Dies soll dann eine unkontrollierte Proliferation der T-Zellen ausgelöst haben. Ein unglücklicher Zufall, wie man zunächst dachte. Doch die Gefahr einer Proliferation war keineswegs so gering, wie anfangs angenommen.

Die Tumoren waren bei den jüngsten Patienten aufgetreten, die mit der höchsten Gen-Dosis behandelt worden waren. Das heißt: Die Gene wurden – mittels harmloser Viren – in besonders viele Zellen integriert. Damit stieg aber die Wahrscheinlichkeit einer unglücklichen Integration in der Nähe des LMO2-Promoters, denn eine einzige derartig veränderte Zelle kann ausreichen, um einen Tumor zu verursachen. Insgesamt schien es aber nur ein „technisches“ Problem zu sein. Es wäre beispielsweise zu lösen, wenn es gelänge, die Viren dazu zu bringen, die Gene an der richtigen Stelle „abzuladen“.

Nach Ansicht von Inder Verma vom Salk Institute in La Jolla ist diese Hoffnung jedoch voreilig. Seine Experimente zeigen, dass das IL2RG-Gen selbst an der Proliferation von T-Zellen beteiligt ist. In den Experimenten der Gruppe, an der auch Forscher des Deutschen Krebsforschungszentrums in Heidelberg und der Universität Freiburg beteiligt sind, kam es bei jedem dritten Versuchstier zu einem T-Zell-Lymphom.

Die klinischen Studien von Alain Fischer waren ebenfalls durch Tierexperimente vorbereitet worden – ohne Auffälligkeiten. Doch die Tierexperimente waren damals bereits nach 6 Monaten abgebrochen worden. Nach den neuen Experimenten treten die Lymphome jedoch erst nach durchschnittlich 10 Monaten auf. Bei einer größeren Sorgfalt in den Tierexperimenten hätten die Risiken deshalb früher erkannt werden können. Auch bei den Kindern waren die Malignome erst zwei bis drei Jahre nach der Gentherapie aufgetreten.

Die jetzt laut gewordenen Bedenken stehen in keinem Zusammenhang mit der Gentherapie, die vor ein bis zwei Jahren am Georg-Speyer-Haus in Frankfurt durchgeführt wurde und über die Anfang des Monats auf einer Pressekonferenz berichtet worden war. Behandelt wurden zwei Patienten mit chronischer Granulomatose (CGD). Ein dritter Patient wurde in der Schweiz behandelt. Ursache der CGD ist ein genetischer Defekt der NADPH-Oxidase. Dieses Enzym wird von Makrophagen zur Bekämpfung von Bakterien und Pilzen benötigt.

Der Defekt behindert die Abwehr so stark, dass die Erreger nicht mehr abgetötet werden. Es kommt zur Bildung von septischen Granulomen, an denen die Patienten unbehandelt im frühen Kindesalter sterben. Eine Antibiotikatherapie verbessert die Prognose zwar, doch spätestens im frühen Erwachsenenalter siegen die dann multiresistenten Keime über die antiinfektiöse Therapie. Die Gentherapie führte bei den beiden in Frankfurt behandelten Patienten zu einer Besserung der Immunabwehr. Zwischenzeitliche Bedenken, dass es wie in Frankreich zu einer ungehemmten Proliferation der genetisch korrigierten Zellen kommen könnte, bestätigten sich glücklicherweise nicht.

Doch jetzt ist einer der beiden Frankfurter Patienten gestorben, wie auf dem Internistenkongress in Wiesbaden bekannt wurde. Laut Presseberichten kam es zu einer Sepsis und einer Darmperforation, was auch Folge der ungenügenden Wirkung (oder eines zu späten Zeitpunktes) der Gentherapie gewesen sein könnte. Die genaue Todesursache werde noch untersucht, hieß es. Dem anderen Patienten und dem Jungen aus der Schweiz soll es weiterhin gut gehen. /rme